Abstracto
Primaria parálisis hipopotasémica periódica (HOKPP) es un trastorno autosómico dominante que se manifiesta como parálisis periódica recurrente flácido e hipopotasemia concomitante. HOKPP se divide en tipo 1 y tipo 2 basado en el gen causante. Aunque 2 canales iónicos diferentes se han identificado como la causa genética molecular de HOKPP, las manifestaciones clínicas entre los 2 grupos son similares. Presentamos los casos de 2 pacientes con HOKPP que ambos presentaban manifestaciones clínicas típicas, pero con mutaciones en dos genes diferentes (CACNA1Sp.Arg528His y p.Arg672His SCN4A). A pesar de las manifestaciones clínicas similares, existen diferencias en la respuesta al tratamiento con acetazolamida entre ciertos genotipos de mutaciones y mutaciones SCN4A CACNA1S. Se identificaron p.Arg672His en el gen SCN4A del paciente 2 inmediatamente después del primer ataque a través de una estrategia de evaluación genética molecular. Diagnóstico genético molecular es importante para el consejo genético y la selección de un tratamiento preventivo.
Palabras clave: CACNA1S, parálisis periódica hipopotasémica, mutación, SCN4A
Introducción
Parálisis hipopotasémica periódica (HOKPP) es una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por episodios recurrentes de parálisis fláccida reversible con hipocaliemia concomitante y es la forma más común de paralysis1 periódico primaria). Los síntomas comienzan en la primera o segunda década de la vida y de la gravedad es muy variable en cuanto a la frecuencia y duración de los ataques de parálisis. Conocidos los factores precipitantes son una comida rica en carbohidratos, el descanso después del ejercicio vigoroso, el estrés emocional, y que precede a infections2). El diagnóstico de HOKPP se hace si hay ataques recurrentes de parálisis e hipopotasemia, sin ninguna causa aparente para hypokalemia1). Los pacientes con HOKPP pueden ser agrupados de acuerdo a los defectos genéticos subyacentes moleculares; HOKPP tipo 1 (línea herencia mendeliana en el hombre [OMIM] 170.400) se debe a mutaciones en la α-subunidad de la DHP-receptor (CACNA1S) gene3) y HOKPP tipo 2 (OMIM 613345) es debida a mutaciones en la α-subunidad del canal de sodio (SCN4A) gene4). Aunque no hay diferencias significativas en la presentación clínica entre los dos grupos, la diferencia en la respuesta al tratamiento con cierta mutación del gen SCN4A ha sido reported5). Se presentan dos pacientes con diagnóstico de tipo HOKPP 1 y tipo 2 después de la identificación de la mutación de los p.Arg528His CACNA1S y la mutación de la p.Arg672His SCN4A, respectivamente.
Reporte de un caso
1. Caso 1
Un varón de 11 años de edad se presentó al departamento de emergencias con cuadriparesia inicio súbito. Tenía una historia de fo transitoria debilidad de extremidades inferiores guientes una infección respiratoria superior hace 2 años. El paciente fue incapaz de mover sus miembros cuando se levantaba de la siesta. La debilidad simétrica y fue involucrado tanto a los músculos proximales de las extremidades superiores e inferiores. Negó que el ejercicio vigoroso o una comida rica en carbohidratos. No tenía disnea, disfagia, o palpitaciones. Negó cualquier cambio reciente de peso, diarrea, dolor de pecho, o intolerancia al calor. No tenía antecedentes médicos significativos, salvo la debilidad transitoria hace 2 años. Su historia familiar no reveló episodios similares y no hay otras enfermedades importantes que no sean el hipotiroidismo de la madre del paciente.
El examen clínico reveló signos vitales normales (presión arterial de 120/66 mmHg, frecuencia cardíaca, 94 lat / min, frecuencia respiratoria, 20 respiraciones / min, temperatura corporal, de 36 ℃), exámenes cardiopulmonares, anodinos y sin agrandamiento de la tiroides. Un examen neurológico reveló debilidad simétrica de las extremidades superiores e inferiores (grado III / V) y la disminución de reflejos tendinosos profundos. Cambio sensorial, atrofia muscular, miotonía, signos piramidales y las vías no estaban presentes. Otros exámenes neurológicos, incluyendo el examen de los pares craneales eran normales.
Las pruebas de laboratorio, incluyendo la prueba de la función tiroidea, la química de rutina (nitrógeno ureico en sangre [BUN], 11 mg / dl, creatinina, 0,8 mg / dL), electrolitos (sodio, 140 mmol / L; cloruro, 106 mmol / L; bicarbonato, 20 mmol / L), hemograma completo, análisis de orina (pH 6,0), y la química de la orina fueron normales excepto por un nivel de potasio en suero de 1,9 (3,5 a 5,5 mmol / L). Un electrocardiograma reveló hallazgos típicos de hipopotasemia como la depresión del segmento ST, aplanamiento de la onda T, U y ondas.
Potasio intravenoso (20 mEq/10 ml) mezclado con solución salina normal (240 ml, la concentración de 80 mEq / L) fue infundido más de una hora mientras se monitoriza el electrocardiograma. Después de la sustitución por vía intravenosa, la suplementación oral de cloruro de potasio fue iniciado (K-Contin 600 mg BID). Nivel de potasio en suero después de 4 horas de sustitución fue 4,0 mmol / L. Los síntomas del paciente completamente resuelto al día siguiente con la reposición de potasio por vía intravenosa y oral. El electrocardiograma se normalizó también. Los estudios revelan que la causa de la hipopotasemia en la clínica de pacientes externos incluyendo renina y aldosterona sérica fueron normales. Después del primer episodio, el paciente se inició en un suplemento de potasio por vía oral y tenía ataques de parálisis anuales con hipopotasemia concomitante durante los próximos 3 años. Sin embargo, el número de ataques aumentó a dos veces al mes en los meses recientes, sin una causa identificable. Hubo alguna mejoría después de la adición de espironolactona, pero con ataques intermitentes. Los ataques de parálisis disminuyó después del tratamiento con acetazolamida y los pacientes fue sin ataques durante 3 meses. La secuenciación directa de los exones 11 y 30 de CACNA1S y el exón 12 de SCN4A se llevaron a cabo como un paso inicial de diagnóstico genético. Un c.1583G heterocigotos> A (p.Arg528His) mutación de CACNA1S exón 11 fue identificado (Fig. 1).
Primaria parálisis hipopotasémica periódica (HOKPP) es un trastorno autosómico dominante que se manifiesta como parálisis periódica recurrente flácido e hipopotasemia concomitante. HOKPP se divide en tipo 1 y tipo 2 basado en el gen causante. Aunque 2 canales iónicos diferentes se han identificado como la causa genética molecular de HOKPP, las manifestaciones clínicas entre los 2 grupos son similares. Presentamos los casos de 2 pacientes con HOKPP que ambos presentaban manifestaciones clínicas típicas, pero con mutaciones en dos genes diferentes (CACNA1Sp.Arg528His y p.Arg672His SCN4A). A pesar de las manifestaciones clínicas similares, existen diferencias en la respuesta al tratamiento con acetazolamida entre ciertos genotipos de mutaciones y mutaciones SCN4A CACNA1S. Se identificaron p.Arg672His en el gen SCN4A del paciente 2 inmediatamente después del primer ataque a través de una estrategia de evaluación genética molecular. Diagnóstico genético molecular es importante para el consejo genético y la selección de un tratamiento preventivo.
Palabras clave: CACNA1S, parálisis periódica hipopotasémica, mutación, SCN4A
Introducción
Parálisis hipopotasémica periódica (HOKPP) es una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por episodios recurrentes de parálisis fláccida reversible con hipocaliemia concomitante y es la forma más común de paralysis1 periódico primaria). Los síntomas comienzan en la primera o segunda década de la vida y de la gravedad es muy variable en cuanto a la frecuencia y duración de los ataques de parálisis. Conocidos los factores precipitantes son una comida rica en carbohidratos, el descanso después del ejercicio vigoroso, el estrés emocional, y que precede a infections2). El diagnóstico de HOKPP se hace si hay ataques recurrentes de parálisis e hipopotasemia, sin ninguna causa aparente para hypokalemia1). Los pacientes con HOKPP pueden ser agrupados de acuerdo a los defectos genéticos subyacentes moleculares; HOKPP tipo 1 (línea herencia mendeliana en el hombre [OMIM] 170.400) se debe a mutaciones en la α-subunidad de la DHP-receptor (CACNA1S) gene3) y HOKPP tipo 2 (OMIM 613345) es debida a mutaciones en la α-subunidad del canal de sodio (SCN4A) gene4). Aunque no hay diferencias significativas en la presentación clínica entre los dos grupos, la diferencia en la respuesta al tratamiento con cierta mutación del gen SCN4A ha sido reported5). Se presentan dos pacientes con diagnóstico de tipo HOKPP 1 y tipo 2 después de la identificación de la mutación de los p.Arg528His CACNA1S y la mutación de la p.Arg672His SCN4A, respectivamente.
Reporte de un caso
1. Caso 1
Un varón de 11 años de edad se presentó al departamento de emergencias con cuadriparesia inicio súbito. Tenía una historia de fo transitoria debilidad de extremidades inferiores guientes una infección respiratoria superior hace 2 años. El paciente fue incapaz de mover sus miembros cuando se levantaba de la siesta. La debilidad simétrica y fue involucrado tanto a los músculos proximales de las extremidades superiores e inferiores. Negó que el ejercicio vigoroso o una comida rica en carbohidratos. No tenía disnea, disfagia, o palpitaciones. Negó cualquier cambio reciente de peso, diarrea, dolor de pecho, o intolerancia al calor. No tenía antecedentes médicos significativos, salvo la debilidad transitoria hace 2 años. Su historia familiar no reveló episodios similares y no hay otras enfermedades importantes que no sean el hipotiroidismo de la madre del paciente.
El examen clínico reveló signos vitales normales (presión arterial de 120/66 mmHg, frecuencia cardíaca, 94 lat / min, frecuencia respiratoria, 20 respiraciones / min, temperatura corporal, de 36 ℃), exámenes cardiopulmonares, anodinos y sin agrandamiento de la tiroides. Un examen neurológico reveló debilidad simétrica de las extremidades superiores e inferiores (grado III / V) y la disminución de reflejos tendinosos profundos. Cambio sensorial, atrofia muscular, miotonía, signos piramidales y las vías no estaban presentes. Otros exámenes neurológicos, incluyendo el examen de los pares craneales eran normales.
Las pruebas de laboratorio, incluyendo la prueba de la función tiroidea, la química de rutina (nitrógeno ureico en sangre [BUN], 11 mg / dl, creatinina, 0,8 mg / dL), electrolitos (sodio, 140 mmol / L; cloruro, 106 mmol / L; bicarbonato, 20 mmol / L), hemograma completo, análisis de orina (pH 6,0), y la química de la orina fueron normales excepto por un nivel de potasio en suero de 1,9 (3,5 a 5,5 mmol / L). Un electrocardiograma reveló hallazgos típicos de hipopotasemia como la depresión del segmento ST, aplanamiento de la onda T, U y ondas.
Potasio intravenoso (20 mEq/10 ml) mezclado con solución salina normal (240 ml, la concentración de 80 mEq / L) fue infundido más de una hora mientras se monitoriza el electrocardiograma. Después de la sustitución por vía intravenosa, la suplementación oral de cloruro de potasio fue iniciado (K-Contin 600 mg BID). Nivel de potasio en suero después de 4 horas de sustitución fue 4,0 mmol / L. Los síntomas del paciente completamente resuelto al día siguiente con la reposición de potasio por vía intravenosa y oral. El electrocardiograma se normalizó también. Los estudios revelan que la causa de la hipopotasemia en la clínica de pacientes externos incluyendo renina y aldosterona sérica fueron normales. Después del primer episodio, el paciente se inició en un suplemento de potasio por vía oral y tenía ataques de parálisis anuales con hipopotasemia concomitante durante los próximos 3 años. Sin embargo, el número de ataques aumentó a dos veces al mes en los meses recientes, sin una causa identificable. Hubo alguna mejoría después de la adición de espironolactona, pero con ataques intermitentes. Los ataques de parálisis disminuyó después del tratamiento con acetazolamida y los pacientes fue sin ataques durante 3 meses. La secuenciación directa de los exones 11 y 30 de CACNA1S y el exón 12 de SCN4A se llevaron a cabo como un paso inicial de diagnóstico genético. Un c.1583G heterocigotos> A (p.Arg528His) mutación de CACNA1S exón 11 fue identificado (Fig. 1).
Reacción de polimerasa en cadena y secuenciación directa de CACN1AS y SCN4A. (A) Una mutación heterocigota en el exón 11 del gen CACNA1S causando p.Arg (CGC) 528 Su (CAC). (B) una mutación heterocigota en el exón 12 del gen SCN4A (canal de sodio de músculo esquelético.
2.Caso 2
Un varón de 15 años de edad se presentó al departamento de emergencias con debilidad de las extremidades repentina aparición inferior. El paciente se despertó por la mañana con la debilidad de las extremidades superiores. Bajo debilidad extremidades aparecieron después de que él hizo el ejercicio vigoroso en la escuela. Bajo mialgia extremo también estuvo presente. La debilidad era simétrica y fue más severa en las extremidades inferiores. Negó una comida carbohydraterich. No tenía disnea, disfagia, o palpitaciones. Negó cualquier cambio reciente de peso, diarrea, dolor de pecho, o intolerancia al calor. No tenía antecedentes médicos significativos, a excepción de un cierto detectado hematuria microscópica transitoria a la edad de apendicitis aguda en 7 y los 8 años. Su historia familiar no reveló episodios similares y sin enfermedades importantes de otros.
El examen clínico reveló signos vitales normales (presión arterial de 128/84 mmHg, frecuencia cardíaca, 70 lat / min, frecuencia respiratoria, 20 respiraciones / min, temperatura del cuerpo, el 36,6 ℃), exámenes cardiopulmonares, anodinos y sin agrandamiento de la tiroides. Un examen neurológico reveló simétrica superior y debilidad de extremidades inferiores (superior, de grado III / V; inferior, grado II / V) y un reflejo ausente tendón profundo. Cambio sensorial, atrofia muscular, miotonía, signos piramidales y las vías no estaban presentes. Otros exámenes neurológicos, incluyendo el examen de los pares craneales eran normales.
Las pruebas de laboratorio, incluyendo la prueba de la función tiroidea, la química de rutina (BUN, 11 mg / dl, creatinina, 0,77 mg / dL), electrolitos (sodio, 140 mmol / L; cloruro, 106 mmol / L; bicarbonato, 20 mmol / L), completa recuento de sangre, análisis de orina (pH 6,0), y la química de la orina fueron normales excepto por un nivel sérico de potasio de 2,3 (3,5 a 5,5 mmol / L). Un electrocardiograma reveló ninguna anormalidad.
Potasio intravenoso (20 mEq/10 ml) mezclado con solución salina normal (490 ml, concentración de 40 mEq / L) fue infundido más de cinco horas mientras se monitoriza el electrocardiograma. Los síntomas completamente resuelto un par de horas después de iniciar el reemplazo de potasio por vía intravenosa. Después de la sustitución por vía intravenosa, la suplementación oral de cloruro de potasio fue iniciado (K-Contin 600 mg BID). Nivel de potasio en suero inmediatamente después de la sustitución por vía intravenosa y al día siguiente fue de 3,0 y 5,2 mmol / L, respectivamente. Los estudios revelan que la causa de la hipopotasemia en la clínica ambulatoria, incluyendo renina y aldosterona sérica, fueron normales. El paciente comenzó a espironolactona y no tenía más ataques durante los últimos 4 meses. La secuenciación directa de los exones 11 y 30 de CACNA1S y el exón 12 de SCN4A se llevaron a cabo como un paso inicial de diagnóstico genético. Un c.2015G heterocigotos> A (p.Arg672His) mutación de SCN4A exón 12 fue identificado.
Discusión
Presentación clínica típica de HOKPP son los ataques recurrentes de parálisis flácida y principios hipopotasemia en los dos primeros décadas1). Dos genes diferentes, CACNA1S y SCN4A, se identifican como responsable de la causa genética molecular de tipo HOKPP 1 y tipo 2, respectivamente3, 4). Hay informes de correlaciones genotipo-fenotipo en ciertas mutaciones con respecto a la edad de inicio, frecuencia o duración de los ataques, y provocando factors6). Sin embargo, no hubo diferencias entre el grupo CACNA1S y SCN4A en términos de presentaciones clínicas, incluyendo la edad de inicio, los ataques de parálisis flácida y la hipopotasemia, factores precipitantes, y outcomes2 7,). Los dos pacientes de este informe, que portaban la mutación en diferentes genes causales, manifiesta también una presentación clínica similar de HOKPP.
Los mecanismos exactos fisiopatológicos cómo estas mutaciones en los genes y CACNA1S SCN4A producir parálisis muscular prolongada no se identifican. Sin embargo, por paradójico despolarización sostenida membrana muscular en respuesta a la hipopotasemia se demostró en los dos canales de calcio y los canales de sodio mutations8-10). El canal del calcio voltagegated situado en el T-túbulo de la fibra de músculo esquelético (Cav 1,1) tiene una función de excitación y contracción de acoplamiento. Los sustitutos de mutación p.Arg528His la carga positiva arginina a histidina menor cargada, en el segmento S4 de dominio II, que se piensa que es un sensor de voltaje del canal. Esta sustitución dio lugar a la densidad de corriente de calcio reducido y la tasa de activación, causando finalmente reducido excitability11). Tricarico et al.12) mostró probabilidad reducida abierto y estados de conductancia y la hipótesis de que la conductancia del canal de potasio anormal resultado de alteración de la homeostasis del calcio. La "pérdida de función" característica de las pequeñas corrientes y más lento se demostró activación de un canal de conejo cardíaco mutante que contenía la mutación de 4/domain segmento II13). El canal de sodio voltagedependent del músculo esquelético (Nav 1,4) tiene una función de generación del potencial de acción en respuesta a la despolarización de la membrana, lo que resultó finalmente en la contracción muscular. Rudel et al.14) mostró una excitabilidad disminuida y aumento de la conductancia de sodio en respuesta a una hipocalemia, y sugirió que estos resultados fueron los defectos básicos en HOKPP tipo 2. La mutación dio como resultado la inactivación p.Arg672His corriente reducida y mejorado, que finalmente provocó muscular afectada contraction9, 15). Los autores de estos informes sugieren que esta despolarización provoca parálisis en ambos tipos de HOKPP8-12).
Aunque la presentación clínica no varió significativamente entre los dos grupos de HOKPP, hay informes de distintas respuestas al tratamiento con acetazolamida en pacientes portadores de una mutación determinada del SCN4A. La frecuencia y severidad de los ataques aumentó en algunos pacientes con p.Arg672Gly y p.Arg672Ser mutaciones del gen SCN4A después del tratamiento con acetazolamide4, 5,16). Por el contrario, los pacientes con mutaciones CACNA1S, el tratamiento con acetazolamida era frecuentemente effective2). En este informe, un paciente que albergaban una mutación CACNA1S (p.Arg528His) mostró buena respuesta al suplemento de potasio que tiene sólo 2 ataques en 3 años. Sin embargo, los ataques se produjeron con más frecuencia sin una causa identificable resultante en 2 o 3 ataques al mes. El tratamiento con acetazolamida fue efectiva en este paciente. Este hallazgo es concordante con los informes anteriores de que la acetazolamida es frecuentemente efectiva en pacientes con la mutación del gen CACNA1S. El tratamiento de HOKPP comprende la gestión de la parálisis aguda y la prevención de ataques recurrentes. Los ataques agudos se tratan con reposición de potasio para normalizar la concentración sérica de potasio y acortar la duración de los ataques. Un suplemento de potasio oral, acetazolamida, y espironolactona se utiliza para prevenir los episodios recurrentes paralítico con diversos grados de effectiveness2). El tratamiento con acetazolamida debe iniciarse con cuidado debido al riesgo de empeoramiento de los síntomas en pacientes con ciertos genotipos.
Análisis genético molecular de los estudios de series de casos revelaron que el 65 a 80% de los casos HOKPP son causadas por la mutación en el CACNA1S y SCN4A (CACNA1S, 55 a 70% y SCN4A, 8 a 10%) 1,6,17). Las mutaciones identificadas en este estudio son la mutación más común de los CACNA1S y el Gen 1 SCN4A). Un estudio realizado en Corea reveló que los CACNA1S y la mutación SCN4A eran responsables de HOKPP en 75% y 25% de los pacientes, respectivamente, y la mutación más frecuente fue p.Arg528His para HOKPP17). Estos resultados son similares a los de la serie de Case Western reports6). Diagnóstico genético molecular se hace generalmente después de que el diagnóstico clínico de HOKPP en pacientes con parálisis periódica. Sternberg et al2) propuso una estrategia de ensayo de secuenciación de los exones 11 y 30 de CACNA1S y los exones 12 y 18 de SCN4A, basado en la frecuencia de las mutaciones patógenas identificados. El paciente 2 fue diagnosticado HOKPP 2 inmediatamente después de su primer ataque de parálisis e hipopotasemia. Diagnóstico genético molecular se debe hacer para todos los pacientes con HOKPP porque el consejo genético es muy importante. Además, se puede aumentar el rendimiento diagnóstico mediante la aplicación de la estrategia de ensayo basado en la frecuencia del genotipo de la población.
Los pacientes de este informe presenta manifestación clínica similar de la parálisis aguda e hipopotasemia. Sin embargo, el análisis genético molecular reveló mutaciones en diferentes genes causales (CACNA1S y SCN4A). El tratamiento preventivo con acetazolamida fue eficaz en el paciente 1, que albergaba mutación p.Arg528His en los CACNA1S. Diagnóstico genético molecular se realizó tras el primer episodio en el caso 2 y la mutación p.Arg672His fue identificado en el SCN4A.
Informacion Traducida y Obtenida de:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3254894/
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