Informacion En Español

El potasio es uno de los principales iones del organismo, con un

almacenamiento corporal total que oscila en alrededor de 3500
mEq, encontrándose distribuido fundamentalmente en el espacio
intracelular (más del 98%). Se calcula que existen de 40 a 50
mmol/Kg de peso en el Líquido intracelular (LIC) y aproximadamente
1 mmol/Kg de peso en el Líquido extracelular (LEC). La
principal función del potasio radica en la generación del potencial
de reposo de la membrana celular, con la importancia que ésto
representa para el mantenimiento de las funciones biológicas. Las
alteraciones en la concentración plasmática de K+ traerá como
consecuencia importantes cambios en las características de la excitabilidad
del tejido nervioso, corazón y músculos lisos y esqueléticos.
Los mayores reservorios de potasio son el músculo esquelético y el
hígado. Menos del 2% del potasio se encuentra en el LEC, constituyendo
ésta la única fracción mensurable en la práctica clínica
diaria. Los niveles de potasio sérico en un momento dado serán
la resultante de un delicado y complejo equilibrio, que conviene
conocer para entender los procesos fisiopatológicos que pueden
estar involucrados cuando el mismo se altera.
EQUILIBRIO DEL POTASIO
Para comprender el metabolismo del K+, debemos distinguir dos
procesos distintos, el balance externo (entre el medio ambiente y
el medio interno) y el equilibrio interno (entre los compartimentos
intra y extracelulares) del electrolito. En condiciones normales el
organismo regula su balance externo mediante el ingreso, que
está dado por la dieta (con un contenido de K+ que oscila, en
condiciones normales, entre 40 y 120 mEq/d), y los aportes terapéuticos,
tanto endovenosos como enterales, y el egreso, representado
mayoritariamente por la eliminación renal, ya que sólo
entre 5 y 10 mEq por día se pierden en materia fecal, mientras que
con el sudor se eliminan menos de 10 mEq/d.
Una dieta variada occidental contiene aproximadamente 1 mmol/
Kg/día de potasio, del cual el 90% se absorbe en el tubo digestivo.
Normalmente este mismo porcentaje de potasio puede ser eliminado
por la nefrona distal, siendo de consideración las pérdidas
fecales sólo en casos de insuficiencia renal o diarrea profusa.
En cuanto al equilibrio interno, la redistribución del potasio entre
los compartimientos intra y extracelular constituye la forma aguda
más importante de regulación. La concentración de potasio intracelular
es aproximadamente de 150 mEq/L, mientras que en el
líquido extracelular puede oscilar entre 3.5 y 5.5 mEq/L. Este gradiente
químico es generado y sostenido básicamente por un proceso
de transporte iónico transcelular activo con consumo de energía
(la bomba Na+/K+ ATPasa, con transporte activo de 3 iones sodio
al extracelular e ingreso de 2 iones potasio al intracelular) y un
proceso pasivo (la salida de potasio hacia el LEC es facilitada por el
gradiente químico y la permeabilidad de la membrana celular).
La redistribución del potasio entre los compartimientos intra y extracelular
dependerá de los cambios del potencial de membrana,
las variaciones en el estado ácido-base y la presencia de solutos
osmóticamente activos en el LEC, lo cual moviliza potasio en distintas
direcciones. Considerando lo antedicho, los agentes que
estimulen a la bomba Na/K ATPasa determinarán el ingreso de
potasio al espacio intracelular (ej.: 2 adrenérgicos y la insulina).
La acidosis metabólica incrementa el pasaje del potasio al exterior
celular y la alcalosis tiende a producir el efecto inverso (a través del
intercambio de K+ intracelular con protones del LEC). Se calcula
que por cada 0,1 de descenso de pH la concentración plasmática
de K+ aumenta 0,6 mEq/L, y desciende igual cantidad cuando asciende
el pH; esta relación debe ser utilizada sólo en forma orientativa,
ya que el valor final de potasemia depende de muchos
otros factores, fundamentalmente la excreción renal: tal es así que
muchas acidosis metabólicas suelen cursar con depleción de K+. La
hiperosmolaridad del LEC (Por ej.: Hiperglucemia severa) produce
paso del agua al extracelular, con arrastre pasivo de K+ a dicho
compartimento, pudiendo dar origen a hiperpotasemia.
La regulación de la excreción del potasio es básicamente renal,
teniendo lugar en el tubo colector cortical (TCC). Allí llega sólo el
10% del K+ filtrado, ya que el 90% restante ya se ha absorbido en
los segmentos anteriores. La eliminación de potasio dependerá de
la presencia de mayor o menor número de cargas negativas en el
lumen del TCC, lo cual dependerá de la reabsorción de sodio, de la
presencia de mayor o menor cantidad de cloro o bicarbonato y del
volumen urinario que llegue al TCC (a mayor volumen de orina,
mayor será el potasio que se desplace para lograr el equilibrio electroquímico
a ambos lados de la membrana tubular). En la regulación de la excreción de K+ por el TCC, la Aldosterona juega 
un papel fundamental, aumentando la secreción de K+ en 
el mismo. Asimismo, la secreción de aldosterona aumenta 
luego de una carga de potasio (elevaciones muy discretas, 
de 0.1 a 0.2 mEq/L de K+ en el plasma producen un significativo aumento en la liberación de aldosterona), mientras 
que se reduce con la depleción del ion. La aldosterona actúa 
estimulando todos los procesos que secretan K+: incrementa 
el número de canales abiertos de Na+/K+ en la membrana 
luminal y aumenta la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa 
en la membrana basolateral. El péptido natriurético auricular 
actúa en alguna medida de forma opuesta, ya que inhibe 
la reabsorción de Na+ al disminuir el número de canales de 
Na+ abiertos, disminuyendo así las cargas negativas en la luz 
del TCC y por ende dificultando la eliminación de K+.

Mas en esta en este enlace: http://www.intramed.net/sitios/librovirtual1/pdf/librovirtual1_25.pdf





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La parálisis periódica hipopotasémica
Sinónimos: HOKPP, parálisis periódica hipopotasémica. Incluye: Tipo hipocaliémica Parálisis Periódica 1, Tipo 2 hipocaliémica Parálisis Periódica


Resumen

Características de la enfermedad. Parálisis hipopotasémica periódica (HOKPP) se caracteriza por una forma paralítica y una forma miopática.

La forma paralítica se caracteriza por ataques de parálisis fláccida reversible con hipopotasemia concomitante, por lo general conducen a paraparesia o tetraparesia pero se ahorra a los músculos de la respiración y el corazón. Agudas crisis paralítica suelen durar al menos varias horas y días a veces. Algunas personas tienen un solo episodio en la vida, más comúnmente, las crisis se repiten: diario, semanal, mensual o con menor frecuencia. Los principales factores desencadenantes son ricos en carbohidratos comidas y el descanso después del ejercicio, rara vez, inducido por el frío parálisis hipopotasémica ha sido reportado. El intervalo entre las crisis pueden variar y se puede prolongar por un tratamiento preventivo con sales de potasio o acetazolamida. La edad de inicio del primer ataque varía entre uno y 20 años, la frecuencia de los ataques es el más alto entre los 15 y 35 años y luego disminuye con la edad.

La forma miopático desarrolla en aproximadamente el 25% de los individuos afectados y los resultados en una debilidad muscular progresiva fijo que comienza en las edades variables como intolerancia al ejercicio predominantemente en las extremidades inferiores. Esto ocurre independientemente de los síntomas de parálisis y puede ser la única manifestación de HOKPP. Los individuos con HOKPP están en mayor riesgo de debilidad pre-o post-anestesia y tienen un riesgo de hipertermia maligna que es mayor, pero no tan alta como para que los individuos con cierto autosómica dominante susceptibilidad hipertermia maligna (MHS).

 Gestión. Tratamiento de las manifestaciones: crisis Paralítica se tratan con oral o potasio IV para normalizar la concentración sérica de potasio y de acortar el episodio paralítico. ECG y la concentración de potasio en la sangre deben ser monitoreados durante el tratamiento.
Diagnóstico /  El diagnóstico de HOKPP se basa en una historia de episodios de parálisis flácida; baja concentración sérica de potasio

Prevención de las manifestaciones principales: la dieta baja en sodio y carbohidratos y rica en potasio, la ingesta oral de sales de potasio; acetazolamida en algunos individuos.

Prevención de las complicaciones secundarias: La atención a los factores de riesgo para la hipertermia maligna.

Vigilancia: Varía según los síntomas y la respuesta al tratamiento preventivo, la vigilancia se centra en la frecuencia, intensidad y duración de los ataques de debilidad. El examen neurológico debe centrarse en la fuerza muscular en las piernas para detectar debilidad permanente asociado con miopatía.

Agentes / circunstancias que deben evitarse: Desencadenantes de los ataques paralíticos incluido el esfuerzo extraordinariamente vigoroso, el exceso de hidratos de carbono ricos en las comidas, dulces, alcohol, y la infusión de glucosa. Los corticosteroides deben utilizarse con cuidado.

Evaluación de los familiares en riesgo: Cuando la mutación familiar específico que se conoce, prueba molecular genética de alto riesgo, los miembros asintomáticos de la familia pueden identificar aquellos en riesgo de parálisis aguda inesperada y / o hipertermia maligna.

El asesoramiento genético. HOKPP se hereda de forma autosómica dominante. La mayoría de las personas diagnosticadas con HOKPP tienen un padre afectado. La proporción de casos causados ​​por una mutación genética de novo es desconocida. La descendencia de un individuo afectado tienen un riesgo del 50% de heredar la mutación. La penetrancia es aproximadamente el 90% en los hombres y puede ser tan bajo como 50% en las hembras dependiendo de la mutación causante. Las pruebas prenatales es posible si la mutación causante de la enfermedad ha sido identificada en la familia, sin embargo, las solicitudes de pruebas prenatales para condiciones tales como HOKPP que no afectan intelecto y tener algo de tratamiento disponibles no son comunes.


diagnóstico

Diagnóstico Clínico

Las dos formas distintas de afectación muscular se observa en la parálisis periódica hipopotasémica (HOKPP), los episodios de parálisis y miopatía fija, pueden ocurrir por separado o en conjunto. La pura forma episódica paralítica ocurre con mayor frecuencia, la combinación de episodios de parálisis y una miopatía lentamente progresiva es menos común, la forma pura miopático sin episodios de parálisis es rara:

• Episodios de parálisis. El síntoma principal consiste en ataques de parálisis fláccida reversible con una hipopotasemia concomitante que suele conducir a la paraparesia o tetraparesia, pero evita a los músculos respiratorios.
• Forma miopáticos. Los resultados del formulario en miopáticos lentamente progresiva, debilidad muscular fijo que comienza como intolerancia al ejercicio fundamentalmente de las extremidades inferiores, ya que no suele provocar una discapacidad grave. Esta debilidad fijo debe distinguirse de la debilidad reversible que existe entre los ataques en algunos individuos afectados.

PruebasEn las personas que han tenido uno o más episodios de parálisis, varias pruebas se puede utilizar para diferenciar entre las otras posibles causas y HOKPP primarios resultantes de un defecto genético membrana muscular esquelético canal iónico.

La concentración sérica de potasio durante el ataque de parálisis. Durante un ataque, la concentración sérica de potasio rangos de 0,9 a 3,0 mmol / L (rango normal: 3.5-5.0 mmol / L).Nota: La medición de la concentración sérica de potasio durante un ataque que se necesita para clasificar a un episodio de parálisis como hipopotasemia.Transtubular gradiente de concentración de potasio y la relación de potasio y creatinina durante el ataque de parálisis. Lo siguiente puede ser utilizado para distinguir entre hipopotasemia causada por renales (urinaria) las pérdidas y la hipopotasemia causada por un desplazamiento intracelular muscular de potasio (como ocurre en HOKPP primaria causada por un defecto genético de canales de iones

Concentración de potasio en la orina> 20 mmol / L indica la pérdida urinaria de potasio.

Nota: El valor umbral de 20 mmol / L no es suficiente para distinguir entre hipocalemia renal y no renal.

• Urinaria de potasio / creatinina de> 2,5 indica la pérdida urinaria de potasio.
• Un gradiente de concentración de potasio transtubular (TTKG) *> 3,0 sugiere hipopotasemia de origen renal.
• * El ratio: [orina de potasio / plasma potasio] / [orina osmolalidad / osmolaridad sangre]
• Nota: En el caso de los rasgos asociados dismórficos y intercríticos asociada a arritmia cardíaca, el diagnóstico de Andersen-Tawil síndrome debe ser considerado como un diagnóstico diferencial.

La concentración sérica de tirotropina y tiroxina y triyodotironina libre. Parálisis periódica tirotóxica (PPT) es un diagnóstico diferencial importante de HOKPP genético primario. Por lo tanto, en caso de ataques de debilidad con hipocalemia, se recomienda para cuantificar la siguiente:

• Plasmatic hormona estimulante del tiroides (TSH): Rango de referencia: 0.45-4.5 mU / mL
• Tiroxina libre (FT4): Rango de referencia: 8-20 pg / mL
• Triyodotironina libre (FT3): Rango de Referencia: 1.4-4 pg / mL

La Concentración sérica de tirotropina y tiroxina y triyodotironina libre. Parálisis periódica tirotóxica (PPT) Es Un Diagnóstico diferencial Importante de HOKPP genético primario. Por lo Tanto, en Caso de Ataques de Debilidad con hipocalemia, sí Recomienda párrafo cuantificar la Siguiente:

Plasmatic hormona estimulante del tiroides (TSH): Rango de referencia: 0.45-4.5 mU / mL

Tiroxina libre (T4L): Rango de referencia: 8-20 pg / mL

Triyodotironina libre (FT3): Rango de Referencia: 1.4-4 pg / mL

Electromiografía (EMG)

• Durante un ataque, los hallazgos EMG no son específicos; EMG demuestra una reducción del número de unidades motoras y anormalidades posiblemente miopáticos.
• Entre los ataques, EMG pueden presentar anormalidades miopáticos en personas con miopatía fijo.
• Descarga miotónica suelen estar ausentes en HOKPP, sin embargo, una familia con producción combinada de calor inducido por miotonía y frío inducida por la parálisis periódica hipopotasémica se ha descrito

Las pruebas específicas de ejercicio pueden ayudar con el diagnóstico de parálisis periódicas y miotonías nondystrophic

• Prueba de esfuerzo a corto plazo (SET). SET consiste en registrar potencial evocado de acción muscular compuesto (PAMC) cada diez segundos durante un minuto después de un esfuerzo corto (5-12 segundos)

Prueba de esfuerzo fuerte (LET). LET consiste en registrar CMAP evocado durante 30-45 minutos, cada uno o dos minutos y después cada cinco minutos, después de un esfuerzo de largo (2-5 minutos, con breves 3 - a los períodos de descanso de 4 segundos cada 15-45 segundos) [McManis et al 1986].

Cinco patrones (IV) de respuestas anormales a SET y / o dejar en las parálisis periódicas y miotonías nondystrophic se han descrito [Fournier et al 2004]. Genéticamente definidos parálisis periódicas específicamente como resultado:

Patrón IV (no hay descargas miotónica o raros, aumento de la CMAP en SET, el aumento inmediato y tardío disminución marcada en LET), con mayor frecuencia en el tipo de hiperpotasemia

Oregón

Patrón V (no hay ninguna descarga miotónica, la respuesta normal a la SET, ningún aumento inmediato, pero marcada disminución a finales de LET), con mayor frecuencia en el tipo hipopotasémica

Un falso negativo patrón normal puede observarse en algunas personas que tienen una mutación causante de la enfermedad, especialmente en individuos asintomáticos o los que no han tenido recientemente un ataque paralítico

Biopsia muscular. En los individuos con la forma de miopático HOKPP, biopsia muscular con la tinción histoquímica adecuada y histoenzymologic ha sido el pilar del diagnóstico. Microscopía de luz muestra vacuolaso, a veces agregados tubulares. Aunque estos últimos son menos específicas para HOKPP, son las únicas lesiones en algunos casos. Nota: La microscopía electrónica no es necesario.

Los estudios genéticos moleculares

Genes. Dos genes son conocidos por estar asociados con la parálisis hipopotasémica periódica (HOKPP):

CACNA1S, lo que representa aproximadamente el 55% -70% de HOKPP

SCN4A, lo que representa aproximadamente el 8% y el 10% de HOKPP

Otros loci. Un estudio sugiere que las mutaciones en otro gen del canal de potasio, KCNE3, porque HOKPP [Abbott et al 2001] y parálisis periódica tirotóxica [Dias Da Silva et al, 2002a], sin embargo, otros dos estudios no apoyaron esta hipótesis, mostrando que esta variante missense está presente en 0,8% -1,5% de la población sana [Sternberg et al 2003, Jurkat-Rott & Lehmann-Horn 2004].

Los nueve mutaciones más comunes en CACNA1S SCN4A y no dan cuenta de alrededor del 20% -36% de los individuos con diagnóstico clínico de HOKPP, lo que indica posible heterogeneidad alélica mayor heterogeneidad y / o genéticas de la enfermedad [Sternberg et al 2001, Miller et al 2004] , sin embargo, no hay otros loci han sido identificadas.

Las pruebas clínicas

CACNA1S (tipo de parálisis periódica hipopotasémica 1)

Dirigido análisis de mutaciones. Cuatro mutaciones (p.Arg528His, p.Arg1239His, p.Arg1239Gly, p.Arg528Gly), agrupados en los exones 11 y 30, están presentes en aproximadamente el 55% -70% de los individuos con HOKPP. P.Arg528His mutaciones y p.Arg1239His son mucho más comunes que p.Arg1239Gly y p.Arg528Gly. Una mutación en el exón quinto 21se ha descrito recientemente

Análisis de secuencias de los exones seleccionados. Alternativamente, los exones 11 y 30 pueden ser analizados por secuenciación directa, que detecta las mutaciones cuatro ordinarias y de las variantes de secuencia adicionales en estos exones. La secuenciación del exón 21 también se debe realizar [Chabrier et al 2008].

El análisis de secuencia de la región codificante completa también está disponible en una base clínica y puede tenerse en cuenta al análisis de la mutación específica o la secuenciación de los exones seleccionados es negativo (ver Estrategia de evaluación).

SCN4A (tipo de parálisis periódica hipopotasémica 2)

Análisis de secuencias de exón de selección (s). Análisis de la secuencia del exón 12 detecta cinco mutaciones (p.Arg669His, p.Arg672Ser, p.Arg672His, p.Arg672Gly, p.Arg672Cys), que representan aproximadamente el 10% de los individuos con HOKPP. El análisis de secuencia del exón 18, en la que ha sido una mutación sexto (p.Arg1132Gln) descrito, también se debe realizar 

El análisis de secuencia / mutación de exploración de la región codificante entera de SCN4A pueden detectar mutaciones raras o de novo, como el reportado por en una familia con una combinación de calor inducida por la miotonía y la parálisis inducida por el frío.

Tabla 1. Resumen de las pruebas genéticas moleculares usados ​​en parálisis periódica hipopotasémica.

Prueba de disponibilidad se refiere a la disponibilidad en el Directorio de Laboratorio GeneTests ™. GeneReviews designa una prueba molecular genética como clínicamente disponible sólo si la prueba se enumeran en las GeneTests ™ Directory ya sea por un laboratorio CLIA EE.UU. con licencia laboratorio o en un laboratorio clínico no estadounidense. GeneTests no verifica la información presentada en el laboratorio ni garantiza ningún aspecto de la licencia de un laboratorio o de rendimiento. Los médicos deben comunicarse directamente con los laboratorios para verificar la información.

1. Las mutaciones analizadas pueden variar entre laboratorios.

2. Los exones secuencia puede variar entre laboratorios.

3. Ejemplos de mutaciones detectadas por análisis de secuencias pueden incluir pequeñas deleciones / inserciones intragenic y sin sentido, sin sentido y mutaciones del sitio de empalme.

4. Incluye, pero no se limitan a, la detección de variantes, p.Arg669His p.Arg672Ser, p.Arg672His, p.Arg672Gly, p.Arg672Cys, p.Arg1132Gln. Las mutaciones detectadas pueden variar entre laboratorios.

Interpretación de los resultados de la prueba. Para las cuestiones a tener en cuenta en la interpretación de resultados de análisis de secuencia, haga clic aquí.

Prueba de Estrategia

La confirmación del diagnóstico en un individuo afectado. Un enfoque para las pruebas de genética molecular es la siguiente:

1.

Ensayo de mutaciones comunes en los exones 11 y 30 de CACNA1S por análisis de mutaciones específicas o la secuenciación de los exones seleccionados.

2.

Si no se identifica la mutación, la secuencia del exón 12 y 18 de SCN4A y el exón 21 de CACNA1S.

3.

Si no se identifica la mutación, la secuencia de todas las regiones codificantes de SCN4A para buscar mutaciones asociadas con la parálisis periódica hipercalémica normokalemic y (en caso de que el diagnóstico de HOKPP es incorrecto).

4.

Si no se identifica la mutación, la secuencia de todas las regiones codificantes de CACNA1S en busca de una nueva mutación / raro.

5.

Si no se identifica la mutación, la secuencia de la región codificante de KCNJ2 para una mutación que podría causar el síndrome de Andersen-Tawil, que puede imitar HOKPP.

Pruebas de predicción para los miembros de la familia en situación de riesgo asintomáticos requiere la determinación previa de la mutación causante de la enfermedad en la familia.

El diagnóstico prenatal y el diagnóstico genético preimplantacional (DGP) para los embarazos de alto riesgo requieren identificación previa de la mutación causante de la enfermedad en la familia.

Nota: Es política de GeneReviews incluir en GeneReviews ™ capítulos ningún uso clínico de las pruebas disponibles en los laboratorios enumerados en los GeneTests ™ Directorio de Laboratorio, la inclusión no refleja necesariamente la aprobación de dichos usos por el autor (s), editor (s ), o miembro (s).

Genéticamente relacionados (alélica) Trastornos

CACNA1S. Mientras que las mutaciones de sentido erróneo en los exones 11 y 30 pueden causar HOKPP tipo 1, las mutaciones sin sentido en el exón 26 (p.Arg1086Cys, p.Arg1086His) han demostrado que causa autosómica dominante susceptibilidad hipertermia maligna (MHS) sin HOKPP en al menos dos familias [Monnier et al 1997, Jurkat-Rott et al 2000a]. Una familia con HOKPP combinado y MHS causada por una mutación no identificada ha informado [Rajabally & El Lahawi 2002]. Las mutaciones en cuenta CACNA1S el 1% de todos los individuos con MHS [Stewart et al 2001].

MHS es un trastorno farmacogenético de la regulación del calcio del esqueleto muscular. MH susceptibles a los individuos responden a los anestésicos volátiles (halotano, sevoflurano, desflurano, enflurano, isoflurano) o relajantes musculares despolarizantes (succinilcolina) con hipermetabolismo no controlada del músculo esquelético. Las sustancias desencadenantes liberar las reservas de calcio desde el retículo sarcoplásmico, causando la contractura de los músculos esqueléticos, la glucogenólisis, y el metabolismo celular aumentada, lo que resulta en la producción de calor y el exceso de lactato. Acidosis afectada experiencia de los individuos, la hipercapnia, la hipoxemia, rabdomiolisis con el consiguiente aumento en suero de creatina quinasa (CK) concentración, la hiperpotasemia, con un riesgo de arritmias cardiacas o incluso detener, mioglobinuria y con un riesgo de insuficiencia renal. En casi todos los casos, las primeras manifestaciones de MH se producen en la sala de operaciones. La muerte resulta no ser que la persona se trata oportunamente.

SCN4A. Mientras que las mutaciones sin sentido en el exón 12 causa HOKPP tipo 2, un gran número de mutaciones de sentido erróneo en otros exones se ha demostrado que causan trastornos autosómicos dominantes caracterizadas por hiperexcitabilidad de la membrana sarcoplásmico [Ptacek et al 1991, Rojas et al 1991, Plassart et al 1994 , Ptacek et al 1994b]:

Tipo hipercaliémica parálisis periódica 1 (HyperPP1). HyperPP1 se caracteriza por: ataques de debilidad en las extremidades flácidas (posiblemente incluyendo debilidad muscular de los ojos, la garganta y el tronco también), hiperpotasemia (> 5 mmol / L) o un aumento de la concentración sérica de potasio de al menos 1,5 mmol / L durante un ataque de debilidad y / o provocar / deterioro de un ataque por la ingesta de potasio por vía oral, suero normal de potasio y la fuerza muscular entre los ataques, el inicio antes de los 20 años, y la ausencia de paramiotonía (rigidez muscular agravada por el frío y el ejercicio). Los ataques de debilidad muscular flácida por lo general comienzan en la primera década de la vida. Inicialmente poco frecuente, los ataques aumentan en frecuencia y severidad con el tiempo hasta aproximadamente los 50 años, después de que la frecuencia disminuye considerablemente.

El potasio rica en alimentos o descanso después del ejercicio puede desencadenar un ataque. Un ambiente frío, el estrés emocional, los glucocorticoides y el embarazo provocar o empeorar los ataques. Un ataque espontáneo comúnmente comienza en la mañana antes del desayuno, tiene una duración de 15 minutos a una hora, y luego desaparece. Por lo general, arritmia cardíaca e insuficiencia respiratoria no se producen durante los ataques.

Entre los ataques, HyperPP1 se asocia generalmente con leve miotonía (rigidez muscular) que no impida los movimientos voluntarios. Muchas personas mayores con HyperPP1 desarrollar una miopatía progresiva crónica.

Paramiotonía congénita (PC). PC en general se caracteriza por síntomas miotónica seguidos de debilidad, los síntomas empeoran con los movimientos repetidos y desencadenada o agravada por la exposición al frío [Plassart et al 1994, Ptacek et al 1994b]. Es causada principalmente por mutaciones en los codones 1313 y 1448 de SCN4A.

Potasio-agravados miotonías (PAM) y trastornos relacionados. Este grupo de enfermedades se caracteriza por síntomas miotónicas que no son ni claramente mejoradas por ejercicio (como en la miotonía congénita) ni empeoró por el ejercicio y frío (como en paramiotonía congénita). Los síntomas pueden fluctuar (miotonía fluctuans) o ser permanente (miotonía permanens) y / o ser agravada por potasio. Ellos pueden responder a la acetazolamida (acetazolamida que responden miotonías) [Trudell et al 1987]. PAM y trastornos relacionados son causados ​​principalmente por mutaciones en el codón 1306 de SCN4A. Estos síndromes miotónica son distintos de distrofia miotónica tipo 1 (DM1), causada por una expansión de repeticiones de trinucleótidos en DMPK, y la distrofia miotónica tipo 2 (DM2), también llamada miopatía miotónica proximal (PROMM), causada por una expansión de la repetición en tetranucleotide ZNF9.

Enfermedades causadas por mutaciones en SCN4A puede ser también formas intermedias o compuesto de HyperPP y PC, o PC y PAM.

La hipertermia maligna susceptibilidad. Moslehi et al [1998] se describe una gran parentela en que los individuos afectados presentaban parálisis periódica hipercaliémica con o sin MHS. Ninguno de ellos tenía MHS solo. El alelo causante SCN4A se caracterizó más adelante como que tiene una mutación doble, p. [Phe1490Leu + Met1493Ile] [Bendahhou et al 2000]. Vita et al [1995] describe un pariente con inducido por succinilcolina rigidez músculo masetero, una complicación de la anestesia que no sea susceptibilidad hipertermia maligna que fue causada por una mutación de sentido erróneo de SCN4A, p.Gly1306Ala.

Síndromes congénitos miasténicos. Síndromes congénitos miasténicos (CMS) se caracterizan por la debilidad que implica fatigable ocular, bulbar, y los músculos de las extremidades con inicio en o poco después del nacimiento. En algunos tipos de CMS, los síntomas pueden ser leves miasténicos, pero repentinos exacerbaciones graves de debilidad o episodios repentinos incluso de insuficiencia respiratoria pueden ocurrir, precipitada por la fiebre, infecciones, o la excitación. Si los síntomas comienzan en el período neonatal, las principales conclusiones son: dificultades en la alimentación, succión deficiente y llorar; episodios de asfixia, ptosis palpebral y debilidad facial, bulbar y generalizada. Insuficiencia respiratoria con apnea y cianosis súbita puede ocurrir. Los individuos con inicio en la niñez muestran fatigabilidad muscular anormal con dificultad para correr o subir escaleras. Hitos motores pueden retrasarse. Los individuos afectados presentan ptosis palpebral y debilidad fluctuante de los músculos extraoculares fijo o fluctuante. Cardíaco y el músculo liso no están involucrados. Tsujino et al [2003] informó de un solo individuo con una determinada placa terminal funcionamiento anormalidad causada por una mutación de sentido erróneo de SCN4A que causó la inactivación rápida notablemente mejorada.

Descripción clínica.

Historia Natural

Las dos formas diferentes de parálisis periódica hipopotasémica (HOKPP) son la forma paralítica y la forma miopático. La historia natural de la enfermedad varía entre los individuos.

Forma paralítica. El principal síntoma de la forma paralítica es un ataque de parálisis fláccida reversible con hipocaliemia concomitante por lo general conduce a la paraparesia o tetraparesia pero se ahorra a los músculos de la respiración y el corazón. No hay correlación entre la concentración sérica de potasio y la gravedad de la debilidad existe. Algunas personas tienen un solo episodio en la vida, más comúnmente, los ataques de repetir a diario, semanal, mensual o con menor frecuencia. El intervalo entre las crisis pueden variar y se puede prolongar por un tratamiento preventivo con sales de potasio o acetazolamida.

La edad de aparición del primer ataque va de uno a 20 años. La edad media de aparición del primer episodio paralítico en individuos sintomáticos depende de la mutación (ver Correlaciones genotipo-fenotipo) y el género, en promedio, el inicio es anterior por dos o tres años en las hembras que en los machos. En general, la frecuencia de los ataques es el más alto entre las edades de 15 y 35 años y luego disminuye con la edad.

Los principales factores que desencadenan los ataques son ricos en carbohidratos comidas y el descanso después del ejercicio. El umbral de activación parece diferir de un individuo a otro, algunos tienen incluso un pequeño número de ataques en su vida, provocado por un esfuerzo muy inusual, un estrés significativo, un viaje largo, o una intervención médica (como perfusión de glucosa o cirugía) , y otros que tienen crisis frecuentes, provocados por el descanso nocturno normal (crisis suelen comenzar durante la noche o al despertar), la participación en deportes de descanso tras la digestión de una comida de hidratos de carbono, o la menstruación.

Agudas crisis paralítica suelen durar al menos varias horas y días a veces varios. En algunos individuos afectados, los ataques frustrados o total en rápida sucesión puede conducir a debilidad muscular permanente y discapacidad severa, incluyendo la imposibilidad de practicar deportes o incluso para llevar a cabo las actividades cotidianas [Links et al 1990].

Entre los ataques de parálisis, algunos individuos experimentan debilidad subaguda que puede ser revertido por el tratamiento con sales de potasio y acetazolamida o puede resolverse espontáneamente. Puede ser difícil diferenciar esta debilidad subaguda de la debilidad muscular permanente de la forma miopático. Por el contrario, algunas personas no tienen limitación de la actividad o el ejercicio entre los ataques. La severidad de la discapacidad en HOKPP tanto, varía tanto durante la vida del individuo y entre individuos.

Forma miopáticos. La forma miopática de HOKPP, que se desarrolla en aproximadamente el 25% de los individuos con HOKPP, resulta en una debilidad progresiva, músculo fijo que comienza a edades muy variables como intolerancia al ejercicio predominantemente en las extremidades inferiores. La debilidad muscular se produce independientemente de los síntomas de parálisis y puede ser la única manifestación de HOKPP [Buruma y Bots 1978].

Aumento del riesgo de hipertermia maligna (HM). Los individuos con HOKPP tienen un riesgo aumentado de magnitud desconocida para la hipertermia maligna, aunque no tan grande como un riesgo en aquellos individuos con cierto autosómica dominante susceptibilidad hipertermia maligna. Resultados de las pruebas de contractura in vitro realizados en el músculo obtenidas de individuos con HOKPP no son anormales, pero son a menudo equívoca [Lehmann-Horn & Iaizzo 1990, Lambert et al 1994], y tres individuos con HOKPP que desarrollaron hipertermia maligna se ha informado hasta la fecha [ Lambert et al 1994, Rajabally & El Lahawi 2002, Marchant et al 2004], sin embargo, en un solo individuo, la causa era claramente una mutación fortuita en RYR1 [Marchant et al 2004] (véase la prevención de complicaciones secundarias).

Aumento del riesgo de debilidad pre-o post-anestésica. Los individuos con HOKPP se informa a menudo tienen debilidad pre-o post-anestésica [Siler y Discavage 1975, Horton 1977, Melnick et al 1983], el riesgo de que se requiere de medidas preventivas y de cuidado anestésico de seguimiento (véase Gestión).

Músculo histología. Los hallazgos histológicos asociados con la miopatía puede depender de la mutación específica. En las personas con la mutación p.Arg528His CACNA1S, por lo general consta de vacuolas. Dos miembros masculinos de una familia con la mutación p.Arg672Gly SCNA4 presentan únicamente con agregados tubulares [Sternberg et al 2001].

Correlaciones genotipo-fenotipo

La edad de comienzo de los ataques de parálisis. El análisis retrospectivo de un importante número de probandos con los p.Arg528His o mutación p.Arg1239His en CACNA1S o la mutación p.Arg672His en SCN4A permite la definición de las tendencias de la edad de inicio para cada mutación:

La edad de inicio es menor para los individuos con la mutación p.Arg1239His (edad 10 ± 5 años [Sternberg et al 2001], la edad de 7 ± 4 años [Miller et al 2004]) que para los individuos con la mutación p.Arg528His (14 años de edad ± 3 años [Sternberg et al 2001], con una edad de 14 ± 5 ​​años [Miller et al 2004]).

La edad media de inicio es mayor en individuos con mutaciones SCN4A (edad 16 ± 5 años [Sternberg et al 2001, Miller et al 2004]).

Un caso de mutación de novo p.Arg897Ser en CACNA1S se asoció con una edad inusualmente temprana de inicio [Chabrier et al 2008]

La concentración sérica de potasio durante los ataques de parálisis. En la serie de Miller et al [2004], la concentración sérica de potasio observó durante los ataques de parálisis es la más baja para la mutación p.Arg1239His en CACNA1S (1,9 ± 0,4 mmol / L), es mayor para las mutaciones SCN4A (2,2 ± 0,8 mmol / L), y aún más altos para la mutación p.Arg528His en CACNA1S (2,9 ± 0,7 mmol / L). A la inversa, Sternberg et al [2001] encontró que la concentración sérica de potasio percritic fue menor para los individuos con la mutación p.Arg528His (1,69 ± 0,49 mmol / L) que para los individuos con la mutación p.Arg1239His (2,23 ± 0,86 mmol / L) .

Frecuencia, duración y factores desencadenantes de ataques de parálisis. Miller et al [2004] demostró que:

La frecuencia de los ataques no fueron diferentes entre los individuos sintomáticos con las p.Arg528His o mutación p.Arg1239His en CACNA1S o con mutaciones SCN4A.

La duración de los ataques fue menor en individuos con mutaciones SCN4A (promedio: 1 hora) que en los individuos con una mutación CACNA1S (promedio: 10 horas).

El precipitante más frecuente de ataques fue:

El descanso después del ejercicio para las personas con la mutación p.Arg1239His o una mutación SCN4A

Comida alta en carbohidratos o dulces para los individuos con la mutación p.Arg528His.

La respuesta al tratamiento. Respuesta a la acetazolamida también puede ser dependiente de mutación:

SCN4A. El tratamiento con acetazolamida dio lugar a la exacerbación de los síntomas en varios individuos en una familia con la mutación p.Arg672Gly [Sternberg et al 2001] y una persona con la mutación p.Arg672Ser [Bendahhou et al 2001]. Sin embargo, Venance et al [2004] demostró que la exacerbación de los síntomas por acetazolamida no era predecible en individuos con mutaciones SCN4A, como síntomas mejoraron en al menos cuatro individuos con cualquiera de las p.Arg669His o mutación p.Arg672Ser.

El tratamiento no fue eficaz en un individuo chino con la mutación p.Arg672His [Ke et al 2006].

CACNA1S. Tratamiento con acetazolamida es frecuentemente beneficiosa en las personas con las p.Arg528His o mutaciones p.Arg1239His.

Muscle histología

CACNA1S. Vacuolas (o menos frecuentemente, cambios miopáticos no específicos), pero no agregados tubulares, fueron las lesiones histológicas observadas en individuos con los p.Arg528His o mutación p.Arg1239His.

SCN4A. Agregados tubulares parecen ser la principal lesión histológica en los individuos con la mutación p.Arg672Gly [Sternberg et al 2001], sin embargo, las vacuolas pueden ser la lesión principal en las personas con otras mutaciones SCN4A [Miller et al 2004].

La penetrancia

Entre los individuos con mutaciones causantes de la enfermedad, las mujeres tienen menos síntomas que los varones:

CACNA1S. Aproximadamente la mitad de las mujeres con la mutación y p.Arg528His tercio de las mujeres con la mutación p.Arg1239His son asintomáticos. En contraste, más del 90% de los varones con una mutación causante de la enfermedad tienen síntomas [Elbaz et al 1995, Fouad et al 1997, Sternberg et al 2001, Kawamura et al 2004].

SCN4A. La mutación p.Arg672His parece tener una baja penetración en la mujer, ya que todos los individuos diagnosticados hasta la fecha en el laboratorio de los autores son hombres [observación personal del autor]. En árboles genealógicos de China, Ke et al [2006] señaló que no penetrancia en mujeres para p.Arg672His.

Anticipación

La anticipación no se observa.

Nomenclatura

Los nombres de parálisis periódica hipopotasémica fuera de uso son las siguientes:

Cavaré-Romberg síndrome

Cavaré-Westphal síndrome

Cavaré-Romberg-Westphal síndrome

Enfermedad de Westphal

Neurosis Westphal

La enfermedad era conocido sobre todo como la enfermedad de Westphal, como Karl Friedrich Otto Westphal (1833-1890) primero descrita extensamente y de manera convincente las principales características de la enfermedad, que ha sido previamente descrito como "parálisis periódica" por Musgrave en 1727, Cavaré en 1853, y Romberg en 1857. Hartwig informó de un caso de parálisis con inexcitabilidad muscular provocado por el descanso después del ejercicio en 1875. Westphal describió un caso simple (es decir, la sola aparición de una familia), pero no fue sino hasta 1887 que un linaje dominante fue descrito por Cousot.

Predominio

La prevalencia de HOKPP es desconocida pero se piensa que ser aproximadamente 1:100,000.

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Diagnóstico Diferencial

Para obtener información actualizada sobre la disponibilidad de pruebas genéticas para trastornos incluidos en esta sección, consulte GeneTests Directorio de Laboratorio. -ED.

Parálisis hipopotasémica periódica (HOKPP) es la causa más común de parálisis periódica. Cuatro diagnósticos diferenciales importantes existen:

Parálisis normo-e hiperpotasemia (normo / HyperPP) difieren en varios aspectos de HOKPP:

La concentración sérica de potasio durante los ataques de parálisis es normal o elevada.

Algunos de los factores desencadenantes de los ataques HOKPP (por ejemplo, las comidas ricas en hidratos de carbono) no se encuentran.

La edad de comienzo de los ataques de parálisis es menor.

La duración de los ataques suele ser menor.

La electromiografía muestra las descargas miotónica en la mayoría de las personas entre los ataques, sin embargo, los patrones de respuesta para la prueba de ejercicio corto (SET) y la prueba de esfuerzo prolongado (LET) puede ser imperceptible, es decir, el patrón IV o V definido por Fournier et al [2004] puede ser causada por tanto hipopotasémica y normo / parálisis periódica hiperpotasemia.

HyperPP tipo 1 es causada por mutaciones puntuales en SCN4A que codifican el voltaje-gated canal de sodio esquelético muscular. Por lo general, la distinción entre HOKPP y normo / hyperPP se puede hacer sobre la base de biológico clínico, (kalemia percritic), y los hallazgos EMG y confirmado por estudios genéticos moleculares [Miller et al 2004, Vicart et al 2004].

Parálisis periódica tirotóxica (TPP) es lo más a menudo no familiar, pero en algunos casos puede haber una predisposición familiar. El cuadro clínico y biológico de TPP es idéntica a la de los episodios de parálisis de HOKPP. Por otra parte, los patrones de respuesta de EMG para los conjuntos y permite (es decir, IV o V patrones definidos por Fournier et al [2004]) para la genética familiar HOKPP y TPP son idénticos cuando tirotoxicosis está presente. Los hombres de origen asiático y, posiblemente, las personas de origen latinoamericano y afro-americanos, tienen un mayor riesgo que las personas de otros grupos étnicos / raciales orígenes para desarrollar parálisis periódica como consecuencia de la tirotoxicosis.

Aunque TPP no es causada generalmente por clásicos HOKPP causantes de mutaciones [Dias da Silva et al 2002b, Ng et al 2004], la asociación de TPP con genética definida HOKPP y normoPP ha informado [Lane et al 2004, Vicart et al 2004 ]. Una asociación con CACNA1S 5'UTR y intronic SNPs se ha sugerido, pero no confirmado [Kung et al 2004].

Porque tirotoxicosis puede ser un factor desencadenante de la parálisis periódica hipopotasémica genéticamente definido o normokalemic [Lane et al 2004, Vicart et al 2004], se debe medir en cualquier persona con debilidad e hipopotasemia:

Plasma hormona estimulante del tiroides (TSH) (rango de referencia: 0.45-4.5 mU / mL)

Tiroxina libre (FT4) (rango de referencia: 8.0-20.0 pg / mL)

Triyodotironina libre (FT3) (rango de referencia: 1.4-4.0 pg / mL)

Nota: TSH baja con alta FT3 y T4L son de diagnóstico de hipertiroidismo. Tratamiento del hipertiroidismo TPP curas.

Andersen-Tawil síndrome en su presentación clínica completa se caracteriza por anomalías del desarrollo (estatura corta, escoliosis, ahusados ​​dedos curvados, hipertelorismo [grandes ojos], micrognatia, frente amplia, paladar hendido, dientes faltantes), debilidad periódica, y de QT largo intervalo de predisposición a taquiarritmias ventriculares, junto con episodios de hipo, normo-debilidad o hiperpotasemia [Andersen et al 1971]. Presentaciones clínicas incompletas son posibles: Andersen-Tawil síndrome puede manifestarse como HOKPP puro. Un electrocardiograma o una grabación de Holter-ECG entre los ataques de debilidad es necesario evaluar la posibilidad de Andersen-Tawil síndrome. Los patrones de respuesta EMG para pruebas de esfuerzo a corto y largo plazo pueden ser idénticas, es decir, patrones de IV o V definido por Fournier et al [2004] puede ser causada por el síndrome de Andersen-Tawil así como HOKPP. Las mutaciones en KCNJ2 son causales [Yeso y otros 2001]. La herencia es autosómica dominante con penetrancia reducida y expresividad variable.

La hipopotasemia causada por la ingesta de potasio reducido, la excreción renal mejorado o pérdida digestivo. Debido a que las manifestaciones clínicas de la hipopotasemia son principalmente la debilidad muscular, puede ser difícil, en algunos casos, para discriminar entre un ataque de parálisis de HOKPP y un episodio de debilidad asociada con hipocaliemia de otra causa. En ese caso, el diagnóstico se basa en la interpretación correcta de los resultados, tales como la presión arterial, la concentración urinaria de potasio, y la concentración de bicarbonato de la sangre (Tabla 2).

Ver también Prueba, gradiente transtubular concentración de potasio y la relación de potasio de creatinina durante el ataque paralítico.

Tabla 2. Orientación para la detección de la causa de hipopotasemia secundaria

Manejo

Las evaluaciones posteriores al diagnóstico inicial

Para establecer el grado de la enfermedad en un individuo diagnosticado con parálisis hipopotasémica periódica (HOKPP), las evaluaciones se recomienda:

El examen neurológico para evaluar la fuerza muscular en las piernas

Medición de las funciones de la tiroides son:

Plasma hormona estimulante del tiroides (TSH)

Tiroxina libre (FT4)

Triyodotironina libre (FT3)

Tratamiento de las manifestaciones

Crisis paralítica. El tratamiento de una crisis paralítica en un individuo con HOKPP tiene dos objetivos: (1) para normalizar la concentración sérica de potasio, y, (2) para acortar el episodio paralítico. La normalización de la concentración sérica de potasio y la resolución de la debilidad muscular no son estrictamente paralelas. La concentración sérica de potasio puede normalizar varias horas antes de que comience la debilidad de resolver.

El tratamiento de la crisis paralítico es, pues, lejos de ser perfecto, como la única herramienta es la administración de potasio por vía oral o IV, que trata de la hipopotasemia directamente, sino sólo indirectamente la debilidad:

El potasio en dosis de 0,2 a 0,4 mmol / kg se administra por vía oral cada 15 a 30 minutos más de una a tres horas.

Si el individuo es incapaz de tragar o no tolera potasio por vía oral, el potasio puede ser administrado por vía intravenosa. En ese caso, debe ser diluido en 5% de manitol en lugar de glucosa o cloruro de sodio, que desencadenan las crisis en individuos con HOKPP. La concentración de potasio administrados por vía intravenosa no debe superar los 40 mmol / L, y el flujo no debe exceder de 20 mmol / hora o 200-250 mmol / día; administración debe ser detenido cuando la concentración de potasio en suero es normalizada, incluso si persiste la debilidad.

Debido a que la hipopotasemia y los cambios posteriores en la concentración de potasio inducida por el tratamiento puede dar lugar a arritmias cardíacas, es importante vigilar el electrocardiograma (ECG) antes, durante y después del tratamiento y de haber repetido la evaluación de la concentración de potasio en la sangre. En particular, un aumento destacado en la amplitud de la onda T en el ECG, desencadenada por hipocalemia, se asocia con una mayor susceptibilidad a la arritmia ventricular conocida como torsades de pointes. Algunos individuos presentan arritmias graves con sólo hipocaliemia leve.

Monitoreo de la ECG y la concentración de potasio en la sangre se debe continuar algunas horas después de la normalización de la concentración de potasio en suero, con el fin de detectar una recaída de hipopotasemia o el desarrollo de hiperpotasemia secundaria a una carga excesiva de potasio.

La miopatía. No hay un tratamiento preventivo o curativo es conocido por miopatía fijo en HOKPP. La prevención de ataques paralizantes no parece prevenir el desarrollo de una miopatía. Los efectos de la debilidad muscular se gestionan como en otros trastornos con manifestaciones similares.

Prevención de las manifestaciones primarias

El tratamiento preventivo está destinado a disminuir la frecuencia y la intensidad de los ataques de parálisis. Factores desencadenantes es necesario identificar y, si es posible, evitar.

Una dieta bastante baja en sodio y carbohidratos y rica en potasio es recomendable.

La ingesta oral de sales de potasio (10-20 mmol / dosis, tres dosis / día) puede prevenir los ataques, especialmente si la dosis de potasio se toma unas horas antes de la hora habitual del ataque (es decir, una dosis nocturna si las crisis ocurren a despertar ).

La acetazolamida es altamente eficaz en los individuos con mutaciones p.Arg528His CACN1AS y p.Arg1239His. Sin embargo, el papel de la acetazolamida en el tratamiento de individuos con mutaciones SCN4A es menos clara, aunque puede agravar las crisis en las personas con las mutaciones p.Arg672Gly y p.Arg672Ser, puede ser eficaz en individuos con otras mutaciones SCN4A [Venance et al 2004] .

La acetazolamida se inició a 125 mg / día y puede ser aumentado durante algunas semanas hasta un máximo de 1000 mg / día. La ingesta de líquidos suficiente debe mantenerse durante el tratamiento con el fin de prevenir el desarrollo de cálculos renales.

Alternativas a la acetazolamida. Si acetazolamida no se tolera o si no es efectiva después de un uso prolongado, las alternativas incluyen dichlorphenamide (50-200 mg / día), triamtereno (50-150 mg / día) y espironolactona (25-100 mg / día).

Prevención de complicaciones secundarias

Parálisis pre-o post-operatorio. Debido al riesgo de parálisis antes o después de la anestesia, se deben tomar precauciones durante la administración de anestesia a individuos con HOKPP. Los individuos con HOKPP debe ser considerado como susceptible a la hipertermia maligna y gestionados con una técnica no-disparo anestesia, aunque anestesia general usando anestésicos volátiles y succinilcolina se ha informado como seguro en un pequeño número de individuos con HOKPP.

Pautas generales para el cuidado perioperatorio son los siguientes [Hofer et al, 2001]:

Control estricto de la concentración sérica de potasio

Menor consumo de carbohidratos

La evitación de la glucosa grande y cargas de sal

El mantenimiento de la temperatura corporal y el equilibrio ácido-base

El uso cuidadoso de los bloqueantes neuromusculares con monitorización continua de la función neuromuscular

Vigilancia

La frecuencia de las consultas debe ser adaptada a las señales del individuo y síntomas y la respuesta a un tratamiento preventivo. El examen neurológico con atención a la fuerza muscular de las piernas se debe realizar, con el fin de detectar la debilidad permanente asociado con miopatía.

Cuestionarios completados por el individuo afectado puede ser usado para evaluar la gravedad de la enfermedad sin tratamiento y / o la respuesta a la medicación.

Agentes / Circunstancias que deben evitarse

Factores tales como las siguientes pueden desencadenar ataques de parálisis y por lo tanto debe evitarse cuando sea posible:

Esfuerzo inusualmente intenso

El exceso de hidratos de carbono ricos en comidas

Dulces

Alcohol

Los corticosteroides orales o intravenosos puede inducir ataques de parálisis y se debe utilizar con precaución en individuos con HOKPP.

Infusión de glucosa puede inducir ataques de parálisis y debe ser sustituido por otro tipo de infusión.

Evaluación de los familiares en situación de riesgo

Cuando una mutación causante de la enfermedad se identifica en un probando, la prueba molecular genética de alto riesgo, los miembros asintomáticos de la familia es apropiada debido al riesgo de parálisis aguda inesperada y / o hipertermia maligna.

Cuando los resultados de las pruebas presintomática no se conocen, los miembros de la familia en situación de riesgo deben ser considerados en riesgo de complicaciones, y se deben tomar precauciones, especialmente en la administración de anestesia y evitar los factores de riesgo.

Vea Asesoramiento Genético para las cuestiones relacionadas con las pruebas de los familiares en situación de riesgo con fines de asesoramiento genético.

Terapias en investigación

Buscar en ClinicalTrials.gov para acceder a la información sobre los estudios clínicos para una amplia gama de enfermedades y condiciones. Nota: Puede que no haya pruebas clínicas de este trastorno.

Otro

Clínicas de genética, integrada por profesionales de genética, proporcionan información para los individuos y las familias acerca de la historia natural, el tratamiento, el modo de herencia, y los riesgos genéticos a otros familiares, así como información acerca disponibles orientados al consumidor de recursos. Consulte el Directorio de la Clínica GeneTests.

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Asesoramiento Genético

El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar a las personas y familias con información sobre la naturaleza, herencia e implicaciones de los desórdenes genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La siguiente sección trata con la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y las pruebas genéticas para clarificar el estado genético de los miembros de la familia. Esta sección no pretende abordar todas las cuestiones personales, culturales o éticos que los individuos pueden enfrentar o sustituir la consulta con un especialista en genética. Para encontrar una genética clínica o diagnóstico prenatal, consulte el Directorio de la Clínica GeneTests.

Modo de herencia

Parálisis hipopotasémica periódica (HOKPP) se hereda de forma autosómica dominante.

Riesgo para los miembros familiares

Los padres de un individuo estudiado:

La mayoría de las personas diagnosticadas con HOKPP tienen un padre afectado. El patrón de herencia autosómico dominante puede ser enmascarado por la no penetrancia en las generaciones anteriores.

Sin embargo, un individuo afectado con HOKPP puede tener el trastorno como el resultado de una mutación de novo. Mutaciones de novo se han demostrado para las p.Arg528His y mutaciones p.Arg1239His en CACNA1S [Ptacek et al 1994a, Elbaz et al 1995, Kim et al 2001]. La proporción de casos causados ​​por mutaciones de genes de novo es desconocida.

Recomendaciones para la evaluación de los padres de una persona sin antecedentes familiares conocidos de HOKPP incluyen: una búsqueda cuidadosa de la historia de las crisis de parálisis completa o incompleta en el pasado, una historia cuidadosa de la respuesta a la infusión de glucosa, cirugía o anestesia general en el pasado, una evaluación de la fuerza muscular, y la prueba genética molecular.

En los casos en los que no es posible establecer un diagnóstico clínico definitivo o molecular de HOKPP en uno de los padres, ambos padres pueden necesitar ser considerados en riesgo de complicaciones, incluyendo parálisis aguda inesperada e hipopotasemia e hipertermia maligna, posiblemente asociada a la anestesia .

Nota: Aunque la mayoría de las personas diagnosticadas con HOKPP tienen un padre afectado, la historia familiar puede ser negativa debido a la falta de reconocimiento de la enfermedad en los familiares o penetrancia incompleta en el padre afectado.

Hermanos de un individuo afectado

El riesgo para los hermanos de la persona afectada depende del estado genético de los padres del individuo estudiado.

Si un padre se ve afectada y / o tiene la mutación familiar específico, el riesgo para cada familiar consanguíneo de heredar la mutación es del 50%.

Cuando ninguno de los padres tiene la mutación presente causante de la enfermedad en el caso índice, el riesgo para los hermanos de un individuo afectado parece ser bajo.

Si ninguno de los padres tiene una mutación causante de HOKPP detectable en el ADN extraído a partir de leucocitos, se presume que el probando tiene una mutación de novo de genes, y el riesgo para los hermanos de la proband depende de la tasa de mutación espontánea y la probabilidad de mosaicismo germinal .

Aunque no hay casos de mosaicismo germinal se ha informado, sigue siendo una posibilidad.

La descendencia de un individuo afectado. La descendencia de un individuo afectado tienen un riesgo del 50% de heredar la mutación.

Otros miembros de la familia del afectado. El riesgo para los miembros de la familia depende del estado genético de los padres del individuo estudiado. Si un padre se ve afectada y / o que se encuentran para tener una mutación causante de la enfermedad, los miembros de su familia están en riesgo.

Problemas relacionados con el asesoramiento genético

Consulte Gestión, Evaluación de familiares en riesgo para obtener información sobre la evaluación de riesgo familiares para fines de diagnóstico y tratamiento precoz

Las pruebas de alto riesgo familiares asintomáticos. Cuando una mutación causante de la enfermedad se identifica en un individuo en estudio, las pruebas de alto riesgo, los miembros de la familia asintomáticos es apropiada debido al riesgo de parálisis aguda inesperada y / o hipertermia maligna. Cuando los resultados de las pruebas presintomática no se conocen, los miembros de la familia en situación de riesgo deben ser considerados en riesgo de complicaciones, y se deben tomar precauciones, especialmente en la administración de la anestesia.

Consideraciones para las familias con una aparente mutación de novo. Cuando ninguno de los padres de un individuo afectado con una enfermedad autosómica dominante tiene la mutación causante de la enfermedad o evidencia clínica de la enfermedad, es probable que el probando tiene una mutación de novo. Sin embargo, las posibles explicaciones no médicas, incluyendo la paternidad o maternidad alternativa (por ejemplo, con la reproducción asistida) o la adopción no divulgada también podría ser explorado.

Planificación familiar

El momento óptimo para la determinación del riesgo genético y la disponibilidad de pruebas prenatales antes del embarazo. Del mismo modo, las decisiones sobre las pruebas para determinar el estado genético de alto riesgo, los miembros asintomáticos de la familia deben ser tomadas antes del embarazo.

Es conveniente ofrecer consejo genético (incluyendo la discusión de los posibles riesgos para la descendencia y las opciones reproductivas) a los adultos jóvenes que se ven afectados o en riesgo.

Banco de ADN es el almacenamiento de ADN (que se ha extraído de las células blancas de la sangre) para un posible uso futuro. Debido a que es probable que la metodología de las pruebas y la comprensión de los genes, mutaciones y enfermedades mejorarán en el futuro, se debe considerar al ADN banca de individuos afectados. Ver una lista de los laboratorios que ofrecen banco de ADN.

Pruebas prenatales

El diagnóstico prenatal para los embarazos con riesgo aumentado es posible mediante el análisis del ADN extraído de células fetales obtenidas por amniocentesis generalmente se realiza en gestación o el muestreo de vellosidades coriónicas (CVS) aproximadamente a las diez a 12 semanas de aproximadamente 15 a 18 semanas de gestación. El alelo causante de la enfermedad de un familiar afectado debe ser identificado antes de la prueba prenatal se puede realizar.

Nota: La edad gestacional se expresa en semanas menstruales calculadas a partir del primer día del último período menstrual normal o por mediciones ecográficas.

Las solicitudes de pruebas prenatales para condiciones tales como HOKPP que no afectan el intelecto y pasar un buen tratamiento disponibles no son comunes. Las diferencias de perspectiva puede existir entre los profesionales médicos y en las familias con respecto al uso de las pruebas prenatales, especialmente si la prueba está siendo considerado para los efectos de la interrupción del embarazo en lugar de un diagnóstico precoz. Aunque la mayoría de los centros se consideran decisiones sobre las pruebas prenatales como la elección de los padres, la discusión de estos temas es la adecuada.

Diagnóstico genético preimplantacional (DGP) puede estar disponible para las familias en las que las mutaciones causantes de enfermedades han sido identificados. Para ofrecer los laboratorios PGD, consulte.

.Patogénesis Molecular Genética

Tensión canales iónicos son proteínas transmembrana que comparten una estructura común y son altamente conservadas a lo largo de la evolución [Catterall 1988, Ackerman y Clapham 1997, Greenberg 1997, Celesia 2001]. Los canales de sodio y calcio consisten en una subunidad alfa principal responsable de la mayoría de las propiedades del canal y de las subunidades accesorias que tienen funciones reguladoras. Subunidades alfa son de cuatro dominios (DI a DIV), cada uno de ellos compuesto por seis segmentos transmembrana (S1 a S6). Los cuatro dominios de cooperar en la formación del poro iónico. En la despolarización, la modificación de la conformación de la proteína canal permite que los flujos de iones a través de la membrana plasmática mediante la apertura del poro de iones (de activación). La activación del canal es rápidamente seguido por el cierre del poro (inactivación). La inactivación de los canales iónicos dependientes de voltaje se puede producir en la escala de tiempo de milisegundos (inactivación rápida) o segundos (inactivación lenta).

El canal de calcio dependiente de voltaje del músculo esquelético (Cav 1,1) se encuentra en la T-túbulo de las fibras musculares y es responsable de las corrientes de calcio tipo L. Se tiene la doble función de regular la entrada de calcio en la fibra muscular y el acoplamiento (a través de la detección de tensión) de excitación y la contracción muscular. HOKPP que causan mutaciones se encuentran en el segmento S4 de tanto el dominio II (p.Arg528His) y el dominio IV (p.Arg1239Gly y p.Arg1239His). S4 segmento consta de un anillo de cargas positivas cada tres aminoácidos y se piensa que es el sensor de voltaje del canal. Ambas mutaciones en el segmento 4 de los dominios II y IV sustituir un aminoácido cargado positivamente por un menor aminoácido cargado. Hasta el momento, los segmentos 4 de los dominios II y IV son los únicos sitios en el canal de calcio dependiente de voltaje en la que las mutaciones que causan HOKPP se han descrito. Posibles defectos biofísicas específicas para mutaciones CACNA1S han sido investigados in vitro por patch-clamp basados ​​en estudios electrofisiológicos de forma transitoria o persistente células transfectadas que expresan canales mutados. HOKPP que causan mutaciones en CACNA1S resultado en una densidad media de calcio-corriente reducida y una disminución en la velocidad de activación [Morrill & Cannon 1999]. Una investigación más reciente sobre homólogas mutaciones del canal de conejo cardíaco confirmó las características de pérdida de función [Kuzmenkin et al 2007]

El canal de sodio dependiente de la tensión del músculo esquelético (Nav 1,4) es activado por despolarización de la membrana y es responsable de la carrera ascendente del potencial de acción. Por lo tanto, desempeña un papel fundamental en la contracción muscular, lo que permite una correcta propagación del potencial de acción a lo largo de la membrana muscular. Las mutaciones que causan preocupación HOKPP sólo la tensión sensible a S4 segmento del dominio II de la subunidad alfa del canal de sodio y cambiar argininas cargadas positivamente a residuos no cargados de aminoácidos. Posibles defectos biofísicas específicas para mutaciones SCN4A se han investigado in vitro por patch-clamp basados ​​en estudios electrofisiológicos de forma transitoria o persistente células transfectadas que expresan canales mutados. HOKPP que causan mutaciones en SCN4A mejorar rápido [Jurkat-Rott et al 2000b, Kuzmenkin et al 2002] y / o lento [Struyk et al 2000, Kuzmenkin et al 2002] inactivación y reducir la densidad de corriente [Jurkat-Rott et al 2000b]. En conjunto, estos defectos reducen la fracción de los canales de sodio noninactivated en el potencial de reposo.

Debilidad flácida en ambos tipos de HOKPP, así como en hyperPP (ver parálisis periódica hipercalémica), es causada por una despolarización de la membrana paradójico sostenida [Cannon, 2002]. Despolarización de la membrana paroxística en HOKPP está parcial o totalmente acoplado con hipocalemia paroxística que resulta de la transferencia de potasio del extracelular al compartimiento intracelular de células de músculo esquelético, y con sutiles cambios hormonales. En HOKPP tipo 1, así como en HOKPP tipo 2, músculo paradójicamente despolariza en respuesta a una hipocalemia, mientras que el músculo normal hiperpolariza [Ruff 1999, Jurkat-Rott et al 2000b]. Esta despolarización paradójica puede ser posible gracias a una reducción de potasio rectificador de entrada corrientes [Ruff 1999] y especialmente sensibles al ATP canales de potasio [Tricarico et al 1999].

Los recientes progresos logrados en la comprensión de la fisiopatología de la HOKPP, al mostrar que las mutaciones que causan HOKPP en Nav 1,4 segmentos S4 crear un poro gating corriente anormal, i. e. una vía accesoria iónico transmembrana de permeación a través del medio acuoso de segmento S4 [Sokolov et al 2005, Sokolov et al 2007, Struyk & Cannon 2007]. Esta corriente es una corriente de entrada de baja amplitud en el potencial de reposo, y varía en su amplitud y la selectividad de acuerdo con la mutación precisa y a las condiciones fisiológicas o patológicas, contribuyendo así a la despolarización de la membrana en circunstancias patológicas [Struyk et al 2008]

CACNA1S

Normales variantes alélicas. CACNA1S tiene 44 exones.

Variantes alélicas patológicas. Ver Tabla 3. Los siguientes están asociados con HOKPP:

c.1583G> A, p.Arg528His

c.1582C> G, p.Arg528Gly

c.3715C> G, p.Arg1239Gly

c.3716G> A, p.Arg1239His.